‘Aβ가 많을수록 인지기능이 저하되지 않는다’는 새로운 발견.
이번에 주목하는 논문은 미국 신시내티 대학교와 스웨덴 캐롤린스카 연구소 등의 공동 연구에 의한 것으로 2022년 10월 국제적인 과학 잡지 『Journal of Alzheimer’s Disease』의 온라인판에 게재되었다(J Alzheimers Dis, 90(1): 333-348, 2022).
이 연구팀은 2021년 선행연구(EClinical Medicine, 38:100988)에서 뇌에 Aβ가 축적된 ‘노인반’이 형성된 것으로 영상검사로 확인된 598명의 환자를 대상으로 뇌척수액을 채취해 측정된 ‘가용성 Aβ42’ 수준, 질문식 검사를 통한 인지기능검사, 영상검사로 측정된 ‘해마'(기억형성을 담당하는 뇌영역)의 부피 등 파라미터 간의 관계를 상세하게 조사했다.
그 결과 뇌에 노인반이 형성돼 있는 정도와 인지기능 수준에는 반드시 상관성을 보이지 않고, 의외로 노인반이 형성돼 있어도 인지기능이 정상적으로 유지되는 사람의 경우 ‘가용성 Aβ42’ 수준이 높은 것으로 나타났다. 즉, ‘수용성 Aβ42’가 많을수록 인지기능이 정상적으로 유지될 수 있다는 것이다.
이에 따라 이 그룹은 2022년 발표 논문에서 알츠하이머와 관련된 유전자 변이가 있는 환자를 대상으로 비슷한 연구를 진행했다. 왜 그런 환자를 대상으로 했냐면 발병 전부터의 변화를 추적할 수 있기 때문이다.
잘 생각해 봐. 만약 당신이 ‘이상하다’고 생각하고 병원에서 처음 진료를 받았다면, 그 시점에는 이미 인지기능이 저하되어 무엇이 병의 방아쇠가 되었는지 알 수 없다. 하지만 유전자 검사를 통해 ‘미래에 알츠하이머병에 걸릴’ 위험이 미리 밝혀졌다면 치매가 발병하기 전부터 정기적인 검사를 받아야 경시적 변화를 알 수 있는 것이다.
2022년 연구논문에서는 발병 전 유전자 검사를 진행해 변이가 발견된 232명 중 영상검사(아밀로이드 PET）에 의해 노인반 형성이 확인된 분이 108명). 이어 질문 형태의 인지기능 검사를 통한 추적조사에서 43명이 약 3년 이내에 뚜렷한 인지기능 저하를 보였다. 이들은 노인반이 형성되고도 인지기능이 정상적으로 유지된 사람의 경우 인지기능이 저하된 사람보다 뇌척수액 속 ‘수용성 Aβ42’ 수준이 높다는 분석 결과를 얻었다.
이 새 발견은 오히려 Aβ가 치매 발병을 막아주고 있을지도 모른다는 것을 시사하며, ‘Aβ＝ 쓰레기’라는 생각으로는 설명할 수 없다.
‘수용성 Aβ42’란 무엇인가?
‘수용성 Aβ42’가 많을수록 치매에 잘 걸리지 않고, 반대로 말하면 수용성 Aβ42 저하가 발병의 방아쇠가 된다는 것이다. 그래서 나는 ‘수용성 Aβ42’가 무엇인지 궁금하다.
사실, Aβ는 다양한 종류와 형태를 가지고 있으며, 각각의 특성과 역할이 다르다. 그것을 알지 못하면 진정한 의미에서 “아밀로이드 가설”을 이해할 수 없으므로 더 자세히 설명합시다.
‘아밀로이드β단백질이란…알츠하이머병의 원인물질로 여겨지는 이유’와 ‘아밀로이드 가설이 지지되는 3가지 이유와 치료제 개발의 과제’에서 설명한 것처럼 Aβ는 아미노산 40개 정도로 이루어진 작은 사슬 형태의 단백질이다. 알츠하이머의 원인물질로 주목받고 있기 때문에 발병한 사람만의 체내에 있다고 생각하는 사람이 많을 수 있지만, 사실은 정상인의 체내에서도 항상 생산되고 있다. 우리 인간 세포 안에는 유전정보를 담은 염색체가 23쌍(46개) 있는데, 그 중 21번 염색체에는 ‘APP: amyloid-beta precursor protein）’을 암호화하는 유전자가 있고, 이것이 번역돼 만들어지는 APP는 아미노산이 639~770개 연결된 큰 단백질이다. 단백질 분해 효소인 β-세크레타아제와 γ-세크레타아제는 연속적인 2단계 절단을 통해 Aβ를 생성하기 위해 APP에 작용한다.
APP에서 Aβ가 생산될 때, 다른 아미노산 길이의 Aβ는 γ-세크레타아제에 의한 절단 부위의 다양성에 의해 만들어진다. 특히, C 말단 아미노산이 발린으로 끝나고 40개의 아미노산으로 이루어진 Aβ는 ‘Aβ40’, C 말단 아미노산이 아라닌으로 끝나고 42개의 아미노산으로 이루어진 Aβ는 ‘Aβ42’라고 하여 구별된다. 이 가운데 Aβ42가 응집성이 높아 알츠하이머 환자 뇌에서도 축적이 쉬워 노인반을 형성하는 ‘진범’으로 지목돼 왔다.
하지만 생산된 모든 Aβ42가 응집되어 노인반이 되는 것은 아니며, 일부는 뇌척수액에서 녹는 형태로 분포한다. 그것은 ‘수용성 Aβ42’이다.
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