알츠하이머 병의 ‘콜린 가설’이란?
이번에 다룰 논문(Frontiers in Molecular Neuroscience, 11:327, 2018)은 스웨덴 캐롤린스카연구소 연구팀에 의한 것인데, 이들이 주목한 것은 알츠하이머 발병 기전에 대해 ‘아밀로이드 가설’보다 앞서 제시된 ‘콜린 가설’이다.
1976년 영국의 P. 데이비스 등, 1977년 영국의 E.K. 페리 등이 연이어 알츠하이머 환자의 뇌를 조사했더니, 아세톤이라는 신경전달물질이 작용하는 신경계가 특히 장애가 있다는 것을 보고한 것을 계기로 인지기능을 담당하는 아세톤의 양이 감소하는 것이 치매를 일으킨다는 생각이 제시되었다. 이것은 ‘Colin 가설’이다.
만약 이것이 맞다면, 아세틸콜린의 양을 증가시키거나 아세틸콜린의 작용을 증가시키는 약을 사용하면 인지 기능을 개선할 수 있을 것이다. 그리고 이 가설에 따라 실제로 뇌 속 아세톤의 기능을 높일 수 있는 약으로 ‘도네페질’, ‘갈란타민’, ‘리바스티그민’ 등이 개발돼 현재 알츠하이머 치매 치료에 사용될 수 있게 됐다.
다만 ‘콜린 가설’에 근거한 이들 약물은 기억장애 등의 증상을 일시적으로 개선할 수는 있어도 알츠하이머 뇌에서 진행되는 신경세포의 변성·탈락을 막을 수는 없기 때문에 아세톤의 저하는 알츠하이머병의 한 측면일 뿐 근본적인 원인은 따로 있다며 이후의 ‘아밀로이드 가설’이 지지받게 된 것이다.
수용성 Aβ가 아세틸콜린의 생합성을 높인다는 새로운 발견.
이런 배경에서 카롤린스카연구소 연구팀은 아세틸콜린 생합성에 관여하는 효소 ‘콜린아세틸전환효소(ChAT)’와 Aβ의 관계를 분석하기로 했다.
구체적으로 시험관 내에서 ChAT의 효소 활성에 미치는 Aβ의 효과를 조사했더니 실제로 우리 몸속 뇌척수액 속에 존재하는 생리적 농도 범위의 수용성 Aβ가 ChAT의 촉매 속도를 빠르게 하는 것으로 나타났다. 그 효과는 수용성 Aβ40와 수용성 Aβ42 모두에서 인정되었지만, 수용성 Aβ42가 수용성 Aβ40보다 10배 낮은 농도에서 효과를 보였다. 이는 수용성 Aβ42가 아세틸콜린의 생합성을 촉진함으로써 아세틸콜린에 의한 인지기능을 유지하는 역할을 한다는 것을 보여줬다.
이 새로운 발견은 또한 수용성 Aβ42가 우리 뇌의 작동을 정상적으로 유지하는 데 도움이 되는 역할을 한다는 것을 보여준다.
또 지금까지 진행돼 온 ‘아밀로이드 가설’에 기반한 알츠하이머 치료제 개발에 있어서는 어쨌든 뇌 속 Aβ를 줄이기만 하면 된다는 생각이 중심이었지만 실제로는 잘 되지 않았다. 앞으로는 수용성 Aβ42의 유익한 작용을 해치지 않으면서 Aβ가 뇌에 미치는 악영향을 막는 전략이 필요하지 않을까.